자폐스펙트럼 치료의 변화 - 논문 분석 Part 1

BGM : JISOO - CLICK (Official MV)

https://www.youtube.com/watch?v=sf02ugzPFE4

곰인형의 하트 심볼, 숫자 7이 반복되고 있다.

 

필자는 이전 포스팅을 통하여 자폐스펙트럼장애, ADHD의 약물 치료에 대한 의견을 개진하였다. 물론 필자는 의사가 아니다. 단지, 한 아이를 열심히 키우고 있는 사람일 뿐이다. 그리고 필자는 자폐스펙트럼장애와 ADHD는 교육과 행동 교정으로 충분히 극복할 수 있다고 주장하였다. 필자도 이 내용에 대하여 공부하고 준비해야 아이를 더 올바르게 키울 수 있으리라 확신한다.

 

https://gbcbaby.com/308

자폐스펙트럼, ADHD 진단받은 아이에게 약물 치료는 필요한가?

 

이번 포스팅은 약물 치료에 대한 논문을 살펴보고자 한다. 필자는 총 두 편의 논문을 확인할 것이다. 논문 원문 파일과 사이트 링크는 아래에서 확인하시기 바란다. 필자는 일단 원문을 번역한 후에 좀 더 쉬운 문장으로 주석을 달아 설명할 것이므로 원문을 꼭 확인하고 싶으신 분들은 아래의 참고 사이트와 pdf 파일을 확인해 보시기 바란다.

 

PS : 논문을 읽게 될 기회가 있다면 먼저 확인해야 할 부분이 바로 초록이다. 초록에 이 논문의 모든 내용이 압축적으로 표현되어 있으므로 독자는 이 논문이 자신에게 도움이 되고 꼭 필요한 정보가 존재하는지 파악할 수 있게 된다.

 

[참고 사이트 : Springer Nature, Home > Neurotherapeutics > Article, https://link.springer.com/article/10.1007/s13311-022-01183-1 ]

 

s13311-022-01183-1.pdf

0.77MB

 

Title : An Update on Psychopharmacological Treatment of Autism Spectrum Disorder

Author : Ramkumar Aishworiya, Tatiana Valica, Randi Hagerman & Bibiana Restrepo 

Neurotherapeutics Volume 19, pages 248-262(2022). DOI: 10.1007/s13311-022-01183-1, Published: 14, Jan, 2022

 

초록(Abstract)

행동 중재(behavioral interventions)는 여전히 자폐스펙트럼장애(autism spectrum disorder, ASD) 치료의 주된 축(mainstay)이지만, 최근 몇 년간 ASD의 근본 신경생리학(underlying neurophysiology)을 겨냥한 잠재적 표적 치료법이 등장하기 시작했다. 이러한 치료법들은 향후 ASD의 핵심 증상(core symptoms) 을 다루는 주된 치료의 일부가 될 잠재성을 보여준다. 미래 표적 치료의 개발은 병인 이질성(etiological heterogeneity)의 영향을 받을 가능성이 높지만, ASD에 영향을 미치는 관련 유전 메커니즘이 치료 — 그리고 궁극적으로는 ASD의 유전자 치료(gene therapy) — 의 첫 번째 표적이 될 것으로 보인다.

 

본 논문에서는 ASD에 흔한 동반 질환에 사용되는 약물을 포함하여 ASD의 현 정신약물학적 치료를 검토하고, 자폐 관리에서 다가오는 새로운 표적 접근법도 함께 다루고자 한다. 메트포르민(metformin), 아르바클로펜(arbaclofen), 칸나비디올(cannabidiol), 옥시토신(oxytocin), 부메타니드(bumetanide), 로바스타틴(lovastatin), 트로피네티드(trofinetide)와 같은 약물들과, 설포라판(sulforaphane) 및 N-아세틸시스테인(N-acetylcysteine, NAC) 같은 식이 보조제를 논의한다. 비정형 항정신병약(atypical antipsychotics), 세로토닌성 약물(serotoninergic agents), 알파-2 작용제(alpha-2 agonists), 자극제(stimulant medications) 같이 ASD 동반 증상에 일반적으로 사용되는 약물들 또한 검토된다. ASD를 유발하는 가장 흔한 유전 질환인 취약 X 증후군(Fragile X syndrome, FXS)에서의 표적 치료는 다른 형태의 ASD에서도 도움이 될 수 있는 새로운 치료법의 모델을 제공한다.

 

주석 : 자폐스펙트럼 치료는 두 가지 주축을 이룬다. 하나는 행동 중재, 하나는 정신약물학적 치료이다. 행동 중재란 부모와 자격이 있는 치료자(혹은 교육자)가 자폐스펙트럼장애 아동에게 직접 개입하여 원활한 의사소통을 돕고 반복 행동이나 문제 행동을 줄이는 치료 방법이다. 주요 방법에는 응용행동분석(ABA)이 있다. 정신약물학적 치료는 약물처방을 통하여 문제 행동을 억제하는 방법이다. 그리고 저자가 연구한 세 번째 축은 바로 유전자 치료이다. 저자는 유전자 치료를 통해 자폐스펙트럼을 유발하는 흔한 유전 질환일 취약 X 증후군(FXS)을 치료가 가능하므로 다른 형태의 표적치료에도 적용이 가능하다고 일반화하고 있다.

 

PS. 서론부터는 요약해서 정리하였다.

서론(Introduction)

① 자폐스펙트럼의 정의·역학·동반 질환

자폐스펙트럼은 미국에서 약 44명 중 1명 정도로 발생하는 복합 신경발달장애이며, 모든 영역의 발달에 영향을 미친다. DSM-5는 자폐스펙트럼을 (1) 사회적 의사소통·상호작용의 결함과 (2) 제한적·반복적 행동 패턴의 두 가지 핵심 영역으로 정의하며, ADHD·불안·우울·지적장애·수면문제 등 동반 질환이 진단과 치료를 복잡하게 만든다.

 

주석 : 여기서 DSM-5는 미국 정신의학협회에서 제정한 진단분류 중 하나이다. 이 진단 기준은 사회적 의사소통 장애, 제한적 또는 반복적 행동 및 관심의 문제가 있어야 한다.

 

② 치료 패러다임의 변화와 리뷰의 목적

수십 년간의 연구 끝에도 자폐스펙트럼 핵심 증상의 주된 치료는 여전히 비약물적(행동) 치료이지만, 최근 자폐스펙트럼의 신경생물학적 매커니즘을 표적으로 하는 새로운 약물이 등장하고 있다. 처방자는 동반 정신병리 증상뿐 아니라 신경생물학적 이상을 되돌릴 잠재력이 있는 표적 치료도 고려해야 하며, 이런 약물은 행동·교육 중재와 함께 개별화된 치료 프로그램의 일부가 되어야 한다.

 

주석 : 저자는 행동 중재(비약물적(행동) 치료가 주된 치료이지만 새로운 약물을 통해 표적 치료를 병행해야 한다고 주장한다. 

 

본론(Main body) 1 : 행동 중재 치료, 정신약물학적 치료

③ 행동 중재 치료의 역사, 조기 개입의 효과 및 성인 연구의 미비

1987년 Lovaas가 보고한 ABA(응용행동분석) 기반 개입은 자폐스펙트럼 아동의 IQ와 교육 기능을 향상했으며, 이후 증거 기반 개입의 토대가 되었다. 그 후 다양한 포괄적 치료 모델(CTMs, comprehensive treatment models)인 EIBI, ESDM, DIR/Floortime, PRT, TEACCH 등이 등장했고, 자연스러운 환경에서 다학제적 전략으로 언어·인지 기술을 끌어올린다. 집중 개입(focused interventions)으로는 사회기술 훈련·모델링·인지행동개입·PECS 등이 있다. 행동 중재는 조기에 시작해야 가장 효과적이며 성인기에는 사회적·직업적·독립적 생활 기술 습득을 위하여 치료하게 된다. 하지만 성인 자폐스펙트럼에 대한 행동 중재 연구는 아직 제한적이며 향후 연구가 더 필요한 분야이다.

 

주석 : ABA 기반 치료는 조기에 시작하는 것이 중요하다. 

 

④ 정신약물학적 치료

자폐스펙트럼 청소년의 약 2/3가 약물 치료를 받는다. 처방은 도전적 행동이나 동반 질환이 있을 때 집중된다. 자폐스펙트럼 아동은 일반 인구보다 약물 효과에 더 민감하고 부작용 가능성이 크므로, 저용량에서 시작해 천천히 증량해야 한다. 의사·부모·교사·치료사 간 잠재적 이점·위험에 대한 지속적 소통이 필수이다.

 

주석 : 아동에게 약물 치료를 할 경우 효과에 더 민감하고 부작용 가능성이 크기 떄문에 용량을 조절하는 것이 중요하다. 필자는 이점을 위험하게 생각하는 것이다.

 

PS. 중간 내용은 생략하겠다. 중간 내용은 이전 포스팅에서 다루었던 세로토닌계 약물, 리스페리돈, 멜라토닌, 아드레날린 작용제 등 약물 치료에 대한 효과와 부작용에 대한 내용이다.

 

본론(Main body) 2 : 표적 치료(유전자 치료)

⑤ 옥시토신(OXT) : 사회적 처리를 강화하는 신경펩타이드. 성인 대상 연구에서는 일부 긍정 결과, 아동 대상 연구는 결과가 엇갈린다. 결정적 증거 부족, 실생활(real life)로의 번역 가능성 불확실하다.

 

PS : 신경펩타이드란 뇌와 신경계에서 신호를 전달하는 작은 단백질 조각이다.

 

⑥ 부메타니드 : GABA 억제 신호와 관련된 염화물(Cl⁻) 항상성 효과를 겨냥한 이뇨제. 일부 임상에서 자폐스펙트럼 증상 개선 가능성이 시사되었다.

 

PS : 부메타니드는 체내에 과도한 수분과 부종을 치료하는 약물로 소변을 유도한다. 주로 심부전, 간부전, 신장 문제로 인한 부종 및 고혈압 치료에 사용된다. 

 

⑦ 메트포르민 : 제2형 당뇨병 치료에 쓰이는 경구 치료제이다. 취약 X 증후군 환자의 과식 및 언어 능력 개선 치료에 활용되고 있다.

 

⑧ 로바스타틴 : 광고에 나오는 나쁜 콜레스테롤 LDL의 합성을 억제하여 혈중 콜레스테롤 수치를 낮추고 심혈관 질환 위험을 줄여주는 대표적인 고지혈증 치료제이다. 취약 X 증후군 환자는 뇌 내 단백질 합성이 과도하게 발생하는 특징이 있다. 이를 억제하여 단백질 합성을 정상화하고 과흥분성을 낮추는 데 기여한다. 현재 언어 중재 병행 연구와 같이 진행되고 있다.

 

⑨ 칸나비디올 (CBD) : 환각 성분 없는 대마의 천연 화합물로 뇌전증 치료와 염증 완화에 쓰인다. 자폐스펙트럼 환자에게 불안에 저항하게 만들고 신경을 보호하는 효과가 있으며 행동 및 사회적 의사소통 개선의 가능성이 보고되고 있다.

 

⑩ 아르바클로펜·트로피네티드·PDE4D 저해제·Anavex 2-73 : 자폐스펙트럼, 레트 증후군, 취약 X 증후군 등 신경발달장애의 근본적 매커니즘을 표적 하는 신약 후보물질 및 정밀 의료 접근법이다.

 

• 아르바클로펜 : 중추신경계의 억제성 신경전달문질인 GABA 수용체를 활성화한다. 신경세포의 과도한 흥분과 억제 균형이 무너져 발생하는 취약 X 증후군과 자폐스펙트럼의 사회성 강화와 반복 행동을 개선하기 위하여 개발되었다.
• 트로피네티드 : 인슐린 유사 성장인자-1(IGF01)의 기능을 강화 또는 모방하여 신경세포의 시냅스 기능을 회복시키고 뇌 내 신경염증을 감소시키는 역할을 수행한다. 
• PDE4D 저해제 : 세포 내 신호전달 물질인 cAMP 수용체 경로를 활성화하여 뇌의 신경 가소성, 인지, 학습, 기억력을 향상한다. 취약 X 증후군 환자 등에서 시냅스 구조 복구 및 행동 개선 효과를 보였다.
• Anavex 2-73 (Blarcamesine) : 세포 내 항상성을 회복하고 자가포식 기능을 높여 신경세포를 보호하고 시냅스 건강을 복구한다. 또한, 세포 내 항상성을 조절하는 시그마-1 수용체를 활성화하는 약물로 환자의 유전적 배경에 따라 치료 효능이 극대화될 수 있음을 증명한 대표적인 사례로 꼽힌다.

결론(Conclusion)

저자는 다음 네 가지를 동시에 결론으로 제시하였다. 그리고 저자는 행동 중재 치료가 주축이라는 명제를 그대로 유지하였다.

 

1. 행동 치료는 여전히 우위에 있다. 

2. 약물 치료는 동반증상용으로 보조적인 위치에 있다. 

3. 그러나 유전자가 알려져있고, 신경생물학 및 잠재적 표적 치료가 가능하다면, 신경생물학적 이상 증상을 되돌리는 것이 최근에 성과들을 보이고 있다. 특히 자폐스펙트럼을 유발하는 장애들 사이에는 공통점이 있어 표적 치료를 통해 환자를 회복시킬 수 있다.

4. 유전자 치료는 가까운 미래 단계에 가능할 것이다.(매우 조심스러운 톤으로 보아 결정적인 증거는 아직 확보하지 못한 것으로 보인다.)

 

필자의 결론

 

자 우리는 이 긴 논문을 학습하였다. 필자도 필자의 전공 분야가 아니다 보니 머리가 터질 지경이었다. 이제 필자가 이해한 결론을 이야기하고자 한다.

 

일단 가장 중요한 것은 자폐스펙트럼을 조속히 발견하는 것이다. 그리고 ABA 등 행동 중재 치료를 시행해야 자폐스펙트럼을 치료할 가능성이 높아진다. 거기에 약물 치료를 병행하여 아이의 상동 행동, 공격적 성향은 억제하고 언어 능력의 부재를 향상시킬 수 있다. 그러나 정신약물학적 치료에 사용되는 약물들은 자폐스펙트럼을 치료하기 위하여 개발된 것이 아니다. 특정 질병을 치료하기 위하여 개발된 약물들이 자폐스펙트럼 치료에도 도움이 되기에 사용되어 왔던 것이다. 필자는 이러한 배경을 갖고 있는 약물들이기 때문에 부작용이 심화되는 것이 아닌가 추정한다.

 

저자가 주장하는 유전자 치료 또는 표적 치료에 명시된 약물들은 자폐스펙트럼, 레트 증후군, 취약 X 증후군 등과 같이 신경발달장애 혹은 뇌 장애를 치료하는 것을 목적으로 개발되었다. 그리고 뇌 세포의 기능적 회복이나 유전적 특징에 맞춘 맞춤형 치료를 목표로 개발되었다. 그래서 유전자 치료 또는 표적 치료를 위한 약물들이 주목받는 이유이다.

 

물론 이 유전자 치료 또는 표적 치료에 명시된 약물들은 더욱 연구가 필요하다. 저자가 명시한 4가지 약물 중에서 FDA 승인을 받은 약물은 트로피네티드 뿐이다. 나머지 약물은 임상시험 중이다.

 

글을 마치며

필자는 이 논문을 통해 자폐스펙트럼의 치료를 위한 연구의 방향성을 알 수 있었다. 신경과학계에서는 뇌에 직접 특정 세포에 유전 물질을 발현시키는 기술과 약물을 연구하고 있다. 그래야 정밀하고 안전하며 부작용이 적기 때문이다. 그리고 이 연구는 자폐스펙트럼 뿐만 아니라 후천적으로 발현되는 뇌졸중, 치매, 파킨슨병 등 뇌 질환을 치료하는 기술로 활용될 수 있다.

 

이 글이 아이를 키우는 부모님들에게 작은 도움이 되길 바란다.

 

[ 사진 참고 사이트 : 동아일보, 뇌 특정 세포만 타깃 유전자 치료… 부작용 최소화 ‘게임체인저’ 될까, 2025.05.23, https://www.donga.com/news/It/article/all/20250522/131665291/2 ]

뇌 특정 세포만 타깃 유전자 치료… 부작용 최소화 ‘게임체인저’ 될까

 

미국 앨런연구소 연구팀이 쥐의 뇌에 증강인자 AAV 벡터를 적용한 후 쥐의 뇌를 촬영한 사진, 다양한 유전 물질이 발현되고 있다.